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陆菊明:糖尿病心血管病变的防治,路在何方?

文章出处:   责任编辑:   发布时间:2016-04-15 10:48:00    点击数:-   【

陆菊明:糖尿病心血管病变的防治,路在何方?


糖尿病与心血管病
作者:陆菊明 解放军总医院内分泌科

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2015年发表的EMPA-REG OUTCOME研究结果[1],其设计是按照美国食品药品管理局(FDA)要求而做的,对2型糖尿病伴心血管高危人群在糖尿病标准治疗情况下加钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂恩格列净(empagliflozin)后,观察该药对心血管事件和死亡率的影响。其结果出乎意料:加用恩格列净组的糖尿病患者的总心血管事件、总死亡率、心血管死亡和心力衰竭住院率均明显下降并优于对照组。该研究结果令人兴奋不已,不仅在内分泌代谢领域专家,而且在心血管等相关学科专家都引发了强烈反响,因为这一研究本来主要是考察恩格列净在2型糖尿病治疗中的心血管安全性,即不增加心血管事件就算达到FDA的要求。该研究吸引了更多医学同道对糖尿病心血管病变防治的共同关注。

一、降低糖尿病患者心血管风险研究的探索之路充满曲折

众所周知,高血糖与糖尿病的微血管病变有着密切关系,或者说有着因果关系。糖尿病诊断的血糖值切点就是根据微血管病变在血糖陡然升高的区域确定的,包括了空腹血糖,餐后2 h血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)。因此,在众多的大型临床研究中,包括糖尿病控制及并发症研究(DCCT)[2]、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[3,4]、控制糖尿病患者心血管危险行动(ACCORD)研究[5]、退伍军人糖尿病研究(VADT)[6]、糖尿病和心血管病行动研究(ADVANCE)[7],都显示强化降糖治疗组的微血管病变有显著降低。

然而,糖尿病患者最主要的死亡原因是心血管病变,包括心、脑血管病变和下肢血管病变。流行病学研究表明高血糖与心血管病变有密切的相关性,有些研究还显示餐后高血糖或血糖波动与心血管病变有更密切的相关性。在动脉粥样硬化病变发生的病理生理中高血糖也有一定的参与度。但要证明降低血糖后能否减少糖尿病患者的心血管病变的发生则需要随机对照的临床研究结果来确定。所以在近30年国际上许多学者为此做了大量临床研究,试图来证明这一点。可是事与愿违,在上述多个研究中都没有得到阳性结果。有提示意义的是UKPDS的糖尿病肥胖亚组用盐酸二甲双胍者心血管病变明显减少。另外,在UKPDS和DCCT的后续随访研究中见到原先强化降糖组的心血管病变有减少,但历时30余年,足见时间之久。

二、糖尿病心血管疾病的防治已经从多种危险因素单独干预进入到综合管理的新时期

实际上糖尿病患者发生心血管病变有多重危险因素,依次为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、HbA1c升高、高血压和吸烟等。ACCORD研究[5]、VADT研究[6]、ADVANCE研究[7]等的阴性结果充分说明心血管病变的风险是多方面的,除了血糖外,还有血压、血脂、心血管疾病家族史等多种因素,可以说在众多的危险因素中高血糖仅占有比较小的份额。Steno-2研究[8]入选的2型糖尿病患者人数仅为160例,但均是伴有微量白蛋白尿的高危人群,进行的治疗是综合强化措施,包括戒烟、降血糖、降血压、调节血脂、抗血小板治疗等,结果提示强化组的微血管和大血管病变都有显著降低。与单纯强化降糖治疗不能减少心血管病变形成鲜明对比的是他汀类药物的研究,在糖尿病和非糖尿病的临床研究中几乎均得到阳性结果。例如,阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)[9]是唯一专门针对糖尿病患者的他汀类临床终点的一级预防研究,共入选2 838例2型糖尿病患者,基线LDL-C为3.0 mmol/L且无明确心血管疾病,因疗效显著该研究提前2年结束,共随访3.9年,结果显示阿托伐他汀(10 mg/d)治疗组LDL-C降至2.11 mmol/L,心血管事件明显低于安慰剂对照组(危险度降低37%,P=0.001)。

胆固醇吸收抑制剂依折麦布的心血管病变获益在IMPROVE-IT研究[10]中得到证实。该研究是一项国际性多中心、随机、双盲、对照组研究,共入组18 144例心血管病变高危患者,结果显示:单用辛伐他汀治疗组与联合依折麦布治疗组的LDL-C水平分别降低到1.8 mmol/L与1.4 mmol/L,联合组的心脑血管联合终点事件[心血管死亡、主要冠状动脉事件(非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛再入院、随机化后30 d冠状动脉血运重建)]绝对风险降低2%,相对风险降低6%;预设亚组分析显示:糖尿病亚组(27%为糖尿病患者)相对于非糖尿病者获益更明显,再次验证了降低LDL-C就能有效降低心血管事件的发生。据此,2016年美国糖尿病学会(ADA)指南[11]中对心血管病变高危糖尿病患者的LDL-C不设目标值,对不能耐受大剂量他汀类药物且LDL-C>1.4 mmol/L者加用依折麦布。

他汀类如此有效的原因是胆固醇理论,即:高胆固醇血症与心血管病变有因果关系。糖尿病患者常常合并血脂异常,包括s-LDL-C的升高,所以降低了胆固醇水平就能减少心血管病变的发生。

高血压与心血管病变同样有着密切的相关性,UKPDS研究、ADVANCE研究证明了严格控制血压的益处。血压每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),大血管、微血管病变及死亡风险下降35%。

糖尿病伴高危心血管病变患者进行的抗血小板治疗可以明显降低心血管疾病及死亡。

回顾这些研究,使我们充分认识到糖尿病心脑血管疾病的防治已经从多种危险因素单独干预进入到综合管理的新时期。综合管理措施可以预防和延缓并发症的发生发展。

三、新药探索峰回路转、曙光在前

近来完成了多项其他新型降糖药物对2型糖尿病的心血管病变安全性的大型临床试验。二肽激肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂沙格列汀的SAVOR研究[12]、阿格列汀的EXAMINE研究[13]、西格列汀的心血管终点研究(TECOS)[14],以及胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂利司那肽(lixisenatide)的ELIXA研究[15],都是按照美国FDA的要求进行的,主要目的是证明这些药物在高危心血管病变的2型糖尿病患者中长期治疗的心血管安全性。研究结果都满足了试验假设,与对照组比较为非劣效性。由于这些研究没有强调试验组的血糖目标值,两组均按临床常规降糖治疗,试验组的血糖控制稍好于对照组,研究时间较短,所以不能用于观察强化降糖治疗是否有益处。这些结果对临床治疗的指导意义不大,不能为临床提供新的治疗方案。

到这里又回到一开始写到的EMPA-REGOUTCOME研究[1],该研究设计目的与上述这几个研究是相似的,研究时间也不长,但获得了良好的结果。尽管目前对研究结果没有满意的解释,人们的推测有许多。SGLT-2抑制剂是通过抑制肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收,使过多的葡萄糖排出体外,从而降低血糖。与此同时,许多临床研究显示使用SGLT-2抑制剂组除降低血糖、改善糖毒性外,SGLT-2抑制剂还可减轻体重、降低血压、降低血尿酸水平和白蛋白尿。

目前对EMPA-REG OUTCOME研究结果的解释之一是认为SGLT-2抑制剂具有葡萄糖的持续利尿作用,改善水钠潴留,血容量减少,血压降低,减轻了心脏负荷,首先受益的是心脏,使心-肾受益。在治疗后不到6个月时心力衰竭住院率就明显下降,早于总心血管事件、总死亡率和心血管死亡下降的发生时间。在原文中的解释还包括SGLT-2抑制剂对动脉僵硬度的改善、内脏脂肪减少、血尿酸降低和白蛋白尿改善等,这些都是观察到的SGLT-2抑制剂的治疗作用。然而这些证据要解释该研究结果均不充分,有待进一步研究。当然更不能单用降血糖、降血压或减低体重等某一因素来解释。至于SGLT-2抑制剂是否具有类效应,我们需等待其他SGLT-2抑制剂的临床研究结果。不管怎样,如果确实有某种药物除了有降血糖外的大血管病变的有益效应,这对糖尿病患者来说无疑是一件幸事。

在本文即将发表之际,传来了LEADER研究的初步结果,显示使用利拉鲁肽的糖尿病患者主要心血管不良事件风险显著低于对照组,在今年ADA年会上将会公布详细的信息。

综上所述,除了期待新药带来奇迹外,对糖尿病患者心血管病变的防治采取综合治疗的措施仍然是现有条件下的可行选择。

文章来源:中华糖尿病杂志, 2016,08(03): 129-131

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